מניפסט עוקבת אחר נוסעי מטוס שנעלם מהעולם לחמש שנים, כשהם חוזרים לעולם שכבר התאבל עליהם. הנוסעים חוזרים באותו הגיל בו הם יצאו, כשעבורם היה מדובר רק בזמן טיסה קצר – וכעת בפתאומיות מוחלטת הם נאלצים לחזור לחיים אחרים לגמרי, ולמשפחות שהמשיכו הלאה בחייהן בלעדיהם. במרכז הנוסעים נמצאים אח ואחות, בן הוא איש משפחה עם בן חולה סרטן, ומיכאלה היא שוטרת המאורסת לקולגה שלה ועם עבר טראגי.