בנקודת זמן בעתיד לאחר שמרבית אוכלוסיית העולם מושמדת על ידי וירוס קטלני, השורדים המעטים שנותרו, נאלצים לחיות בקהילות תת קרקעיות. ג'יימס קול, אסיר שרדוף על ידי חלום של רצח בשדה תעופה, נבחר לחזור אל העבר כדי להשיג דגימת וירוס טהורה ולעזור למדענים לפתח תרופה. לאורך הדרך הוא פוגש בקת'רין ריילי, פסיכיאטרית יפהפייה ואנרכיסט המאושפז בבית חולים לחולי נפש, ומחפש באמצעותם אחר "צבא 12 הקופים", קבוצה קיצונית שמסתמנת כקשורה למגיפה הקטלנית.