En flok rumvæsner, anført af Krang fra Dimension X, invaderer Turtles' hjemby, New York. Som om det ikke var nok, må de fire pizzaædende, muterede ninjaskildpadder endnu en gang slås mod deres ærkefjende, Shredder, som har ansat en forsker til at lave sine egne, bomstærke mutanter: Bebop og Rocksteady. Samtidig opdager Turtles et retro-mutagen, som måske kan forvandle dem til mennesker igen.