For fem år siden så vi, hvordan den hemmelige FBI-agent og forklædningsekspert Malcolm Turner pågreb en farlig bankrøver ved at påtage sig rollen som Big Momma. Her fem år senere er han blevet gift med Big Mommas barnebarn, Sherrie, og venter deres første barn. Malcolm har derfor droppet det farlige liv som agent i marken til fordel for et bekvemt skrivebordsjob i FBI's pr-afdeling. Men da hans bedste ven og tidligere makker brutalt bliver myrdet, må Malcolm atter gå i aktion, og for at foden indenfor hos den hovedmistænkte forklæder han atter som Big Momma...