Nadat de jonge studente Madoka Kaname op een ochtend door haar broertje uit een vreemde droom wordt gerukt, gaat ze zoals gewoonlijk met haar vriendinnen naar school. Daar ontdekt ze echter dat het meisje dat ze kort daarvoor in een droom heeft ontmoet, haar nieuwe klasgenoot Homura Akemi is. Als ze "s middags met haar vriendin Sayaka Miki naar een muziekwinkel gaat, hoort ze plotseling een stem die om hulp vraagt. Als ze de stem volgt, vindt ze een gewond, magisch wezen genaamd Kyubey, dat is opgejaagd door de nieuwe klasgenoot. Wanneer ze het magische wezen niet aan Homura wil overhandigen, glijdt Madoka geleidelijk verder af naar mysterieuze parallelle werelden waar Magical Girls tegen boze heksen vechten. Zullen Madoka en haar vriendin Sayaka het advies van hun beschermer opvolgen en afzien van het worden van Magische Meisjes, of op het verleidelijke aanbod tegen de aanbeveling ingaan?