La serie ricalca la storia dell'ormai sedicenne Ben Tennyson, portatore dell'Omnitrix, un dispositivo simile ad un orologio che consente all'utente di trasformarsi in tutti gli 1.000.091 alieni presenti nel suo database. Dopo l'inseguimento del malvagio clown Zombozo, Ben rimane solo a Bellwood poiché Gwen, sua cugina, va al college e Kevin ha trovato lavoro vicino al college di lei. Ben è dispiaciuto ma diviene finalmente un eroe solitario. In ogni caso il nonno di Ben, Max Tennyson, che sapeva già della partenza di Gwen e Kevin, gli assegna un nuovo compagno: Rook Blonko. Rook è un Risolutore alle prime armi già molto agile, scattante e abile nel combattimento e nella teoria. Più avanti, durante una missione nel sottosuolo scopre Undertown, una città aliena nella quale poi si svolgeranno gran parte delle avventure successive. In tutto questo, Ben diventa il bersaglio di un misterioso cacciatore di alieni chiamato Khyber e avrà dieci nuovi alieni a sua disposizione.