Cinque anni dopo gli eventi occorsi nella prima serie, l'ormai quindicenne Ben Tennyson è tornato ad avere la normale vita di tutti i giorni. Finiti i suoi giorni da eroe, Ben si è tolto l'Omnitrix ed è presto passato dall'essere un bambino a comportarsi come un ragazzo sicuro di sé. Tuttavia, la misteriosa scomparsa di nonno Max lo spinge ad indossare ancora una volta l'Omnitrix e, insieme a sua cugina Gwen e ad un Kevin Levin completamente cambiato, a cercare di localizzarlo. Ma non è questo l'unico obiettivo della squadra appena formata: dovranno cercare l'aiuto dei figli dei Risolutori originali (una forza interplanetaria, desiderosa di mantenere la pace nell'universo, con membri sia umani che alieni) ed allo stesso tempo respingere gli attacchi da parte di una nuova minaccia aliena, i Supremi. Una volta sconfitti i Supremi, Ben, Gwen e Kevin continuano le loro avventure, spesso avendo ancora a che fare con numerose minacce aliene. Queste ultime comprendono diversi nemici del passato di Ben, come Vilgax, il Dr Animus, Pelle d'Oca, Vulkanus, Incantatrice e lo Stregone.