Symbolitutkija Robert Langdon herää sairaalasta Firenzessä ampumahaava päässään, eikä kykene muistamaan mitään parin viimeisen vuorokauden tapahtumista. Brooks auttaa Langdonin pakoon sairaalasta, kun hänet yritetään tappaa, ja Langdon turvautuu hänen apuun saadakseen muistikuvansa takaisin. Brooksin luona Langdon alkaa muistella, mitä on tapahtunut ja hän alkaa yhdistellä asioita miljardööri Bertrand Zobristista ja "Danten helvetistä". Zobrist uskoo ratkaisun ihmiskunnan tulevaisuuden turvaamiseksi olevan väestömäärän radikaali vähentäminen ja on luonut Inferno-viruksen, jonka tarkoituksena on tappaa noin puolet maapallon väestöstä. Virus on piilotettu ja sen voi löytää vain ratkaisemalla Dante Alighierin Jumalaiseen näytelmään liittyviä vihjeitä. Ruttokätkön jäljitys on kisaa kelloa vastaan ja se vie Langdonin ja Brooksin Firenzestä Venetsian kautta Istanbuliin.