Avaruusalus syöksyy keskelle Coloradon pikkukaupunkia. Aluksessa olevat Alienit pakenevat ja tappavat Predatorit lukuunottamatta yhtä. Eloon jää myös ensimmäisessä elokuvassa (Alien vs. Predator, 2004) alkunsa saanut Pred-Alien. Kaupungin väki jää jalkoihin kahden hirviölajin välisessä sodassa. Ihminen on todellisessa vaarassa ja pian uhreja on tuhansia. Voiko mikään enää estää ihmiskunnan tuhoa?