Fire år er gået siden begivenhederne i No Way Home, og Peter er nu voksen og lever helt alene, da han frivilligt har slettet sig selv fra livet og minderne hos dem, han elsker. I et New York, der ikke længere kender hans navn, har han dedikeret sig fuldt ud til at beskytte sin by — som fuldtids Spider‑Man — men efterhånden som kravene til ham stiger, udløser presset en overraskende fysisk udvikling, der truer hans eksistens, mens et nyt mønster af kriminalitet giver opstået en af de mest magtfulde trusler, han nogensinde har mødt.