4 שנים חלפו מאז אירועי הסרט הקודם ופיטר הוא כעת אדם בוגר שחי לגמרי לבדו, לאחר שבחר מרצונו למחוק את עצמו מחייהם ומזיכרונותיהם של האנשים שהוא אוהב. בעודו נלחם בפשע בניו יורק שכבר אינה מכירה את שמו, הוא מקדיש את עצמו לחלוטין להגנה על העיר שלו- ספיידרמן במשרה מלאה, אך ככל שהדרישות ממנו הולכות וגוברות, הלחץ מחולל שינוי פיזי מפתיע המאיים על עצם קיומו. באותה שעה, דפוס חדש ומסתורי של פשעים מוביל להופעתו של אחד האיומים החזקים ביותר שניצב מולם אי פעם.