Cette version de MacGyver suit le jeune Angus MacGyver (Lucas Till), un génie qui préfère la science et l'ingéniosité à la violence. Recruté par la Fondation Phoenix, une agence gouvernementale secrète, il utilise son talent exceptionnel pour transformer des objets du quotidien en solutions pour des crises mondiales. Accompagné d'une équipe d'agents, dont l'ancien Delta Force Jack Dalton, la hackeuse Riley Davis, et plus tard Desi Nguyen et Russ Taylor, MacGyver déjoue des complots, affronte des ennemis récurrents comme Murdoc, et découvre les secrets entourant la disparition de son père, révélant des liens profonds avec la Fondation.