Sherlock on läpikäynyt vieroitushoidon ja paennut Lontoossa menetettyä mainettaan New Yorkiin, jonne hänen isänsä lähettää häntä paimentamaan Lucy Liun näyttelemän tohtori Joan Watsonin. Huipputaidokkaan kirurgin ura on päättynyt potilaan kuolemaan, ja hän ottaa levottoman etsivän auttamisen haasteena ja uutena mahdollisuutena kantaa kortensa kekoon yhteisen hyvän eteen. Yhdessä kaksikko auttaa poliisia ratkomaan rikoksia Manhattanin sykkeessä, ja vaikka Sherlock suhtautuukin aluksi tulokkaaseen epäilevästi, heidän välilleen alkaa muodostua erikoislaatuinen ystävyys.