De kom begge til Jorden som spæde, intergalaktiske hittebørn. Mens alt flaskede sig for den populære Metro Man, så endte Megamind som en forhadt superskurk. Da det lykkes Megamind at udslette sin ærkefjende, begynder han at kede sig - for hvad er en skurk uden en helt? Han skaber derfor en ny magtfuld modstander, der tilfældigvis også er lun på Megaminds hemmelige flamme: tv-reporteren Roxanne.