USA 1957. Arkæologiprofessoren Indiana Jones underviser stadig på universitet og finder skatte i sin fritid. Derfor er han klar til at tage på ekspedition til Amazonas, da den unge Mutt Williams fortæller, at han ved, hvor Akators legendariske og magiske krystalkranie befinder sig. Men "Indy" er ikke alene i junglen - her er også en flok sovjetiske agenter, der tror, at krystalkraniet kan hjælpe Sovjetunionen med at erobre verdensherredømmet. De vil have fat i kraniet for enhver pris!