Da Indy befinder sig i en ny æra og nærmer sig pensionering, kæmper Indy med at passe ind i en verden, der ser ud til at være vokset fra ham. Men da tentaklerne fra en alt for velkendt ondskab vender tilbage i form af en gammel rival, må Indy tage sin hat på og tage sin pisk op igen for at sikre, at en gammel og kraftfuld artefakt ikke falder i de forkerte hænder.