The Grand Budapest Hotel fortæller historien om Gustave H (Ralph Fiennes), en legendarisk concierge på et berømt hotel beliggende i en spaby i det europæiske land Zubrowka. Vi befinder os midt imellem de to verdenskrige, og mens fascismen ruller ind over Europa, holder Gustave H på de formelle og servicerende former og er noget af en darling hos de ældre damer på hotellet. Ikke mindst hos Madame Céline Villeneuve Desgoffe und Taxis, også kaldet Madame D (Tilda Swinton), der efter sin død efterlader Gustave H et dyrebart maleri. Og så har vi balladen, for ud over at have en enorm formue har Madame D også en enorm familie, og de – ikke mindst Dmitri (Adrien Brody) og håndlangeren Jopling (Willem Dafoe) – vil gå meget langt for at forhindre Gustave H i at få det dyrebare maleri.