Tidligere tiders succes er fortid for de gæve genfærdsjægere. Heldigvis tiltrækker Venkman's ekskæreste, Dana, sig atter en gang underverdenens opmærksomhed. Under hendes restaurering af et gammelt maleri bliver den onde Vigo vagt til live. Og snart vrimler det med monstre i byens gader, og borgerne har igen brug for de navnkundige Ghostbusters.