Efter det oprindelige team udviklede et tophemmeligt forskningslaboratorium for at tage de knuste spøgelser til næste niveau. Men da opdagelsen af ​​en ældgammel artefakt udløser en ond kraft, må både nye og gamle slå sig sammen for at beskytte deres hjemland og redde verden fra den anden istid... fra netop den ting, der udløser en ustoppelig kraft fra historiens dyb. . Mens kaos hersker, og ren ondskab styrter verden ned i mørke, må Ghostbusters træde frem igen for at redde menneskeheden fra undergangens rand. Med to generationer af Ghostbusters, der kæmper side om side, har indsatsen aldrig været højere. Vil de være i stand til at afværge det uundgåelige, før alt fryser?