Neal Oliver fylder 23, og burde vide, hvad han vil med sit liv, men... Under sin fødselsdagsfest må Neal på traditionel amerikansk vis "make a wish", og i al morsomhed ønsker han sig svar på sit eget livs mange spørgsmål. Neal bliver ved et uheld slået bevidstløs, og da han vågner, bliver det starten på en rejse, der ultimativt får ham til at søge efter svarene. En mystisk rejse ud ad Interstate 60 - en ikke eksisterende highway - der vil forandre hans liv... for altid. Han hvirvles ind i en verden af underlige steder og mystiske personer i et surrealistisk land, hvor Neal bliver jaget af politiet, fængslet og anklaget for mord, men også møder sin nymfomaniske drømmepige.