"มิสึซาวะ ฮารุกะ" เด็กหนุ่มผู้สุภาพอ่อนโยนติดเชื้อเซลล์อมาซอน (Amazon Cells) ซึ่งผลิตขึ้นโดยบริษัทเวชภัณฑ์โนะซะมะ (Nozama Pharmacy company) ในขณะที่เขาพยายามยืนยันความเป็นมนุษย์ของตนเองระหว่างการต่อสู้กับ "อมาซอนส์" (Amazonz) สิ่งมีชีวิตติดเชื้อชนิดเดียวกันนั้น เซลล์ดังกล่าวได้ทำให้เขากลายร่างเป็น "มาสค์ไรเดอร์อมาซอนโอเมก้า" ซึ่งคุ้มคลั่งและไม่สามารถควบคุมตนเองได้ ฮะรุกะต้องเผชิญหน้ากับ "Nozama Peston Service" หน่วยกวาดล้างอมาซอนส์ซึ่งทำงานให้กับบริษัทเวชภัณฑ์โนะซามะ และ "ทากายามะ จิน" อดีตนักชีววิทยาด้านเซลล์ของบริษัทดังกล่าวผู้แปลงร่างเป็น "มาสค์ไรเดอร์อมาซอนอัลฟ่า" เพื่อกำจัดอมาซอนส์ทุกตัวบนโลกนี้ ซ้ำร้ายในเวลาต่อมาเขายังต้องต่อสู้กับ "มาเอะฮาระ จุน" อดีตสมาชิกหน่วยกวาดล้างของบริษัทโนะซามะ ซึ่งเสียชีวิตระหว่างการต่อสู้กับอมาซอนส์และได้คืนซีพขึ้นมาเป็น "มาสค์ไรเดอร์อมาซอนซิกม่า" อีกด้วย สุดท้ายแล้วฮารุกะจึงต้องตัดสินใจที่จะมีชีวิตอยู่ในฐานะอมาซอนส์หรือมนุษย์