สองปีนับตั้งแต่การแตกคอกันในทีม ซึ่งมีผลให้บริษัทสืบสวนอาชญากรรม Mystery Inc. ต้องปิดตัวลง สกูบี้-ดูและผองเพื่อนร่วมทีม ผู้ปราดเปรื่องในการไขปริศนาอาชญากรรม เฟรด (เฟรดดี้ ปรินซ์ จูเนียร์), ดาฟนี่ (ซาร่าห์ มิเชล เกลลาร์), แช็คกี้ (แม็ทธิว ลิลลาร์ด) และ เวลม่า (ลินดา คาร์เดลลินี่) แต่ละคนถูกเรียกตัวมายังเกาะผีสิง เพื่อตรวจสอบเหตุการณ์ไม่ธรรมดาที่เกิดขึ้น ในสถานพักตากอากาศสุดฮิตของบรรดานักท่องเที่ยว เจ้าของเกาะ เอมิล มอนดาวาเรียส (โรวัน แอทคินสัน) หวาดวิตกว่า รีสอร์ทยอดนิยมของเขา อาจถูกวิญญาณร้ายสิงสู่ จึงพยายามหาทางรวมกลุ่มเหล่านักสืบผู้โด่งดัง เพื่อมาช่วยไขปริศนา ก่อนที่ความลับเหนือธรรมชาติของเขา จะทำให้ลูกค้าวัยรุ่นของเขาหนีหายไป สกูบี้-ดู และพรรคพวก จะต้องมองข้ามความแตกต่างของแต่ละคน และลืมทุกสิ่งทุกอย่างที่พวกเขาคิดว่ารู้ เกี่ยวกับภูติผีและปีศาจปลอม เพื่อไขปริศนา และปกป้องพวกเขา และท้ายที่สุด...โลก บระ-โบร๋ว ....!