Året är 2267, fem år efter händelserna i Babylon 5, och strax efter tv-filmen A Call to Arms. En ras som kallas Drakh har släppt ut ett nanovirus på jorden och med det skapat en pandemi som kommer att utrota allt liv på jorden inom fem år om den inte stoppas. För detta ändamål har skeppet Excalibur sänts ut för att leta efter något som skulle kunna hjälpa sökandet efter ett botemedel.