I denne nyskrevne dramaserien møter vi en dyktig kirurg, John Thackery, som sprenger grenser når det gjelder både medisin, moral og forholdet mellom ulike raser i New York på begynnelsen av 1900-tallet. Han arbeider ved sykehuset "The Knick", en forkortelse for The Knickerbocker Hospital, som står foran store omveltninger etter å ha mistet flere viktige, velstående bidragsytere.