Serien utspiller seg 5 år etter Ben 10. Bestefar Max er blitt kidnappet av noen DNAliens, så Ben må ta i bruk Omnitrixen igjen som har blitt oppgradert med ti nye romvesener. Hans gamle romvesener er lagret, men er ikke opplåst. Ben kontakter kusinen sin Gwen, og hans gamle fiende Kevin for å finne Bestefar Max, og stoppe den nye erkefienden deres Highbreed.