Ben 10: Ultimate Alien er om den nå 16 år gamle Ben Tennyson. Bens liv endrer seg drastisk da hans hemmelige identitet avsløres og han må frem i rampelyset som en internasjonal mega-superstjerne-helt. Bevæpnet med den nye Ultimatrixen kan Ben forvandle seg til ultimative versjoner av aliens - og med de nye kreftene følger nytt ansvar.