Captain America: The First Avenger tar for seg Marvel-universets startfase, hvor Steve Rogers melder seg som frivillig forsøkskanin til et eksperiment som forvandler ham til supersoldaten kjent som Captain America. Rogers slår seg sammen med Bucky Barnes og Peggy Carter for å gå til krig mot den onde HYDRA-organisasjonen, ledet av superskurken Red Skull.