Fire år har gått siden hendelsene i No Way Home, og Peter er nå voksen og lever helt alene, etter å ha fjernet seg selv fra livene og minnene til dem han elsker. I en New York som ikke lenger kjenner hans navn, har han dedikert seg fullt ut til å beskytte byen sin – en heltids-Spider-Man – men etter hvert som kravene øker, utløser presset en overraskende fysisk evolusjon som truer hans eksistens, selv når et nytt mønster av forbrytelser gir opphav til en av de sterkeste truslene han noensinne har møtt.