Danganronpa 3: Despair speelt zich af vóór de gebeurtenissen uit Danganronpa: Trigger Happy Havoc. Chisa Yukizome is een nieuwe leraar aan de Hope's Peak Academy en wordt de directeur van klas 77. Ondertussen biedt een talentloze leerling uit het reservaat zich vrijwillig aan om experimenten te ondergaan die gericht zijn op het creëren van de 'Ultieme Hoop'. Het verhaal volgt alle gebeurtenissen die aanleiding zullen geven tot de “Ultieme Wanhoop” en vervolgens tot de Tragedie4.