Yelena Belova, getraind als een Black Widow, gaat doelloos door het leven na het verlies van haar zus. Ze krijgt van CIA-directrice Valentina Allegra de Fontaine de opdracht om iemand op een geheime locatie uit de weg te ruimen. Op haar bestemming krijgt Yelena plotseling te maken met U.S. Agent, Ghost en Taskmaster, die allemaal afzonderlijk van Val dezelfde taak hebben gekregen. Als ze zich realiseren dat ze erin geluisd zijn en dat het de bedoeling was dat ze tijdens de missie zouden sterven, besluiten de buitenbeentjes de handen ineen te slaan om wraak te nemen.