Vier jaar zijn verstreken sinds de gebeurtenissen van No Way Home, en Peter is nu volwassen en leeft volledig alleen, nadat hij zichzelf vrijwillig uit het leven en de herinneringen van degenen die hij liefheeft, heeft gewist. In een New York dat zijn naam niet meer kent, heeft hij zich volledig toegewijd aan het beschermen van zijn stad — een fulltime Spider‑Man — maar naarmate de eisen op hem toenemen, veroorzaakt de druk een verrassende fysieke evolutie die zijn bestaan bedreigt, terwijl een nieuw patroon van misdaad een van de meest krachtige bedreigingen oplevert waarmee hij ooit te maken heeft gehad.