Nadat Peter Parker in de vorige film geslaagd is voor zijn high-school diploma besluit Peter colleges te volgen aan de New Yorkse Empire State Universiteit. Terwijl hij met diverse persoonlijke problemen zit wordt hij geconfronteerd met de briljante Dr. Otto Octavius, die door een wetenschappelijk ongeluk met enkele mechanische tentakels in de slechte Doctor Octopus is veranderd.