Stuart, seekor tikus putih yang comel, masih hidup bahagia bersama keluarga angkatnya, Littles, di sebelah timur Central Park Manhattan. Lebih banyak pengembaraan tikus gila akan berlaku apabila Stuart, saudara manusianya, George, dan kucing nakal mereka, Snowbell, berangkat untuk menyelamatkan seorang rakan.