Empat tahun telah berlalu sejak kejadian No Way Home, dan Peter kini dewasa dan hidup sepenuhnya seorang diri, dengan sukarela menghapuskan dirinya dari kehidupan dan ingatan orang yang dicintainya. Menangani kejahatan di New York yang tidak lagi mengenali namanya, dia telah mendedikasikan diri sepenuhnya untuk melindungi bandarannya — seorang Spider-Man sepenuh masa — tetapi seiring tuntutan semakin meningkat, tekanan memicu evolusi fizikal yang mengejutkan yang mengancam eksistensinya, walaupun corak jenayah yang baru muncul mencetuskan satu ancaman paling kuat yang pernah dia hadapi.