La serie narra le avventure di James Cole, un viaggiatore del tempo arrivato nel presente dall'anno 2043 con la missione di trovare e neutralizzare l'origine della diffusione di un virus mortale che, nel suo tempo, è arrivato a contagiare e uccidere il 93,6% della popolazione mondiale. La diffusione del virus rientra nei piani di un'enigmatica organizzazione nota come "L'Esercito delle Dodici Scimmie".