Galaxy Express 999 è ambientato nell'anno 2021, in un futuro ad alta tecnologia, dove una rete ferroviaria interstellare si estende ormai per tutta la galassia, treni spaziali fanno servizio ogni giorno e persone con un "corpo meccanico" stanno spingendo l'umanità verso l'estinzione. In quegli anni sulla Terra viene progettata Megalopolis, città modernissima dal clima sempre controllato, dove gli abitanti hanno un corpo meccanico che consente loro di vivere fino a duemila anni. I poveri non possono permettersi un corpo meccanico e vivono in tuguri ai margini della città. Una madre e un figlio poveri, tra i primi, vengono a sapere che esiste un pianeta dove si può ricevere gratuitamente un corpo meccanico. Per andarci devono raggiungere Megalopolis e da lì proseguire il viaggio con il Galaxy Express 999, un treno spaziale dalla tecnologia avanzatissima che appare guidata, però, da una classica locomotiva a vapore.