Les humains et les démons vivent enfin en paix et en harmonie. Cependant, quelque part à l'ouest, quelqu'un tente de ressusciter un ancien démon malfaisant et tous les démons retrouvent leurs instincts belliqueux en attaquant sauvagement les Hommes. C'est là qu'intervient un moine peu orthodoxe et adepte des armes à feu répondant au nom de Genjô Sanzô qui, accompagné par trois êtres mi-hommes mi-démons aux puissants pouvoirs, est chargé d'endiguer la déferlante maléfique.