Avenue 5 on avaruuskomedia, jossa 40 vuoden päästä Aurinkokunnassa matkustaminen ei ole enää scifi-fantasiaa vaan miljardien dollarien bisnestä. Ryan Clark on ylellisen Avenue 5 -avaruusristeilijän itsevarma ja sulava kapteeni. Kun alus kohtaa yllättäen teknisiä ongelmia, Ryanin ja hänen miehistönsä tehtävä on rauhoitella närkästyneitä matkustajia ja keksiä keino selvitä aluksella tapahtuvista odottamattomista tapahtumista.