Sarja seuraa kahden liittovaltion agentin, Fox Mulderin ja Dana Scullyn, yrityksiä selvittää selittämättömiä tapauksia, joihin yleensä liittyy paranormaaleja ilmiöitä. Mulder uskoo avaruusolentoihin ja ufoihin, kun taas Scully on paljon skeptisempi ja tieteellisempi.