Das Major Case Squad besteht aus den intelligentesten und fähigsten Ermittlern New Yorks. Der scharfsinnigste von allen ist Detective Robert Goren, der mit brillanter Kombinationsgabe und unbeirrbarem Instinkt die cleversten Verbrecher der Stadt zur Strecke bringt. Unterstützt wird er von seiner abgeklärten Partnerin Detective Alexandra Eames. Das Besondere an der Serie ist, dass sie eine zusätzliche Ebene einführt, in der die Geschehnisse auch aus der Sicht der Kriminellen erzählt werden. Dadurch wird den Zuschauern ein tiefer Blick in die Psyche der Täter gewährt, sie erfahren die Beweggründe, die zu den Verbrechen führen und können diese besser nachvollziehen.
Clayton Webster, der Sohn einer reichen Upper East Side-Familie, ist ermordet im Kofferraum seines Wagens auf einem von drei Kirchen umrundeten Platz gefunden worden.
Die Buchhalterin Frieda Mercer ist spurlos verschwunden. Ein Augenzeuge, der mit ihr dasselbe Fitnessstudio besucht, berichtet den Ermittlern, dass jemand in der Tiefgarage sie so in Panik versetzt habe, dass sie wieder zurück ins Studio gekommen sei.
Die junge Computerspezialistin Corinne Kennedy wird gefeuert, weil sie angeblich den Computer ihres Arbeitgebers manipuliert und dadurch Kreditkartenbetrügereien möglich gemacht habe.
Der Millionär James Whitney stirbt eines plötzlichen Todes. Da er Asthmatiker war, geht man zunächst von einem natürlichen Tod aus - bis bei der Polizei ein anonymer Brief eintrifft, der Whitneys Witwe Marion beschuldigt, ihren Mann umgebracht zu haben.
Der übergewichtige Arbeiter Ernie überfällt eine Bank. Bewaffnet ist er mit einem Bombengürtel, den er zünden will, sollte man ihm das Geld nicht aushändigen.
Clayton Sherwood, zuständig für die Ostasien-Geschäfte eines großen Pharma-Konzerns, ist zu einem Kurzbesuch nach New York gekommen, weil ein Geschäft in Thailand schief gelaufen ist.
Die engagierte Psychologin Louise Politano ist Opfer einer Briefbombe geworden. Bei ihren Ermittlungen stoßen Goren und Eames auf die Bruder Jerome-Stiftung, deren Ziel es ist, kranke und bedürftige Kinder zu unterstützen.
Seit einem Herzversagen vor sechs Jahren liegt Laraine Farrell im Wachkoma. Nun wünschen ihre Eltern und ihr Sohn, dass die lebenserhaltenden Apparate abgeschaltet werden.
Die Tierärztin Molly Sims wird ermordet im Pferdestall aufgefunden. Bei ihren Ermittlungen stoßen Goren und Eames auf Laborberichte, die Molly eilig angefordert hatte, doch das dazugehörige Pferd können sie nicht finden, da es offensichtlich von Farm zu Farm weitergereicht wird.
Bei der Totenwache der verstorbenen Mrs. Pearce herrscht große Aufregung: Ein Ring, der der Toten zu Lebzeiten sehr wichtig war und den sie mit ins Grab nehmen wollte, wurde gestohlen. Ihre Tochter Danielle meldet den Diebstahl bei der Polizei und wird kurz darauf überfahren.
