Die Serie handelt von der Jugendzeit der Hauptdarsteller auf der Upper East Side New Yorks und ihrem Umfeld. All ihre Handlungen, Fehler und Gerüchte um sie werden von der anonymen New Yorker Bloggerin Gossip Girl berichtet und kommentiert. Es geht um Konflikte zwischen Eltern und ihren Kindern, zwischen reich und weniger reich und um Themen wie Freundschaft, Intrigen, Liebe, Sex, Eifersucht, Depression, Alkohol und Drogen. Im Mittelpunkt der Serie stehen Serena van der Woodsen und ihre beste Freundin Blair Waldorf sowie deren Freunde Nathaniel Archibald, Chuck Bass und Daniel Humphrey.