In „Watson“ ist ein Jahr vergangen, seit Sherlock Holmes und sein Erzfeind Moriarty in der Schweiz in den Reichenbachfall gestürzt sind und als tot gelten. Dr. John Watson (Morris Chestnut) nimmt seine Karriere als Mediziner wieder auf und hat einen Job als Leiter einer Klinik übernommen, die sich auf die Behandlung äußerst seltener Erkrankungen spezialisiert hat.