De kæmpestore anakondaer er tilbage i endnu en film af den nervepirrende Anaconda-historie med David Hasselhoff i hovedrollen, som den hensynsløse slangedræber Hammet. En genial videnskabsmand udfører forsøg med to megastore slanger i et hemmeligt forskningsanlæg på et afsides (John Rhys-Davies) presser forsøget over grænsen, undslipper de udsultede slanger og søger ind mod beboede områder. Hammett hyres til at fange slangerne, men ved ikke, at den ene har et kuld unger på vej... Nu starter en nervepirrende jagt for at forhindre slangerne i at nå frem til byen i Anaconda 3: Offspring.