I 'Pirates of the Caribbean: I ukendt farvand' vender Johnny Depp tilbage til sin helterolle som Kaptajn Jack Sparrow.Jack er ikke sikker på om det er kærlighed, da han møder den gådefulde Angelica (Penélope Cruz), eller om hun er en ubarmhjertig fup-kunstner, der udnytter ham til at finde den sagnopspundne Ungdommens Kilde.Da Angelica tvinger Jack ombord på det legendariske skib Queen Anne's Revenge, kommanderet af piraten Sortskæg (Ian McShane), befinder Jack sig på et uventet eventyr, hvor han ikke længere ved, hvem han skal frygte, Blackbeard eller Angelica.Geoffrey Rush er også tilbage i 'Pirates of the Caribbean: I ukendt farvand' som den hævngerrige Kaptajn Hector Barbossa.