Et år efter at en supermånes lys aktiverede et sovende gen, forvandlede mennesker til blodtørstige varulve og forårsagede næsten en milliard dødsfald, dukker mareridtet op igen, da supermånen står op igen. To videnskabsmænd forsøger at stoppe mutationen, men mislykkes, hvilket efterlader dem, der udsættes for måneskin, for igen at blive vilde varulve. Kaos opsluger gaderne, mens videnskabsmændene kæmper for at nå et af deres familiehjem, nu under belejring af de vilde væsner.