Scoob! fortæller historien om, hvordan de bedste venner, Scooby og Shaggy, mødte hinanden og hvordan de, sammen med Fred, Velma og Daphne, startede – den nu berømte – Mysteriebanden. Med hundredvis af eventyr og opklarede mysterier i bagagen, står Scooby og vennerne nu overfor deres største og mest udfordrende mysterium nogensinde: nemlig en sammensværgelse, der planlægger at slippe spøgelseshunden, Cerberus, løs i verden. Mens Mysteriebanden kæmper mod tiden for at stoppe ”hundedommedagen”, opdager de, at Scooby har en hemmelig fortid og en episk skæbne i vente, der er større end nogen nogensinde havde forestillet sig.