I århundreder har to racer levet skjult og i evig blodig strid blandt menneskene; de aristokratiske og sofistikerede Vampyrer, og de vilde og brutale Lycans (varulve). Deres kamp er ved at nærme sig sin afslutning, med vampyrerne som sejrherrer, da den egenrådige vampyr kriger Selene får nys om en mystisk plan varulvene har for en ung læge, Michael. Mens hun følger ham og må redde ham fra begge parter i striden, knytter hun et stærkt og aldrig før set bånd med ham. Men hun har ingen idé om hvilke altødelæggende konsekvenser for begge racer, den hemmelige plan har...