Alex Mathis (Greg Grunberg, fra Alias) er en frygtløs skadedyrsbekæmper. Da han en dag havner på hospitalet falder han over noget mytisk: En meget aggressiv og meget stor edderkop har dræbt en mand og render nu rundt et sted i hospitalets kælder. Kort tid efter ankommer militæret og afslører, at edderkoppen er resultatet af et fejlslagen eksperiment. Alex melder sig frivilligt til at finde og udrydde bæstet, sammen med sit nyfundne sidekick - hospitalets meksikanske sikkerhedsvagt - begiver han sig ud på denne farerfulde mission, helt uvidende om at edderkoppen stille og roligt vokser sig større og større!