Năm 1939 - đó là thời điểm Neuroi xuất hiện. Không ai biết chúng đến từ đâu hoặc mục đích cuối cùng của chúng là gì, nhưng sự thật vẫn là các cuộc tấn công của chúng đã đẩy mọi người ra khỏi thị trấn và thành phố của chúng. Để chống lại chúng, loài người đã phát triển một loại vũ khí chống Neuroi mới có tên là "Striker Unit". Sử dụng sức mạnh của phép thuật để chống lại quái vật, thiết bị mới này tăng cường và khuếch đại sức mạnh của những người sử dụng phép thuật nữ. Để sử dụng thiết bị này, các phù thủy trẻ từ khắp nơi trên thế giới đã được tập hợp lại để thành lập một đơn vị đặc nhiệm tinh nhuệ có tên là 501st Joint Fighter Wing, thường được gọi là "Strike Witches".