Selene ile insan-Lycan melezi sevgilisi Michael’ın, vampirlerin atası Marcus’u ortadan kaldırmasının üzerinden 12 yıl geçmiştir. Aradan geçen zamanda, insanoğlu gerek vampir gerek Lycan klanlarından haberdar olmuş ve her iki türü de ortadan kaldırmak için seferberlik ilan etmiştir. Bu soykırım sürecinde ele geçirilen Selene, on yıldan fazla bir süre sonra uyanır ve kendini Antigen’deki gizli bir laboratuvarda tutsak bulur. Antigen, vampirleri ve Lycan’ları yaratmış olan virüse karşı bir aşı geliştirme amacı güden güçlü bir biyoteknoloji şirketidir. Michael’ın öldüğü haberi Selene’i çok üzse de dondurulmuş şekilde geçirdiği zaman zarfında Michael’dan olan kızı Eve’i doğurduğunu öğrenmek bu acıyı gölgede bırakır. Kendi ve çocuğu için sığınacak bir yer ararken Selene kendini, bir zamanlar gururlu olmalarıyla tanınan türdeşlerinin soyunun neredeyse tükenmek üzere olduğu, sağ kalanların ise yeraltına çekildiği bir dünyada bulur.